天津治白癜风最好的医院 https://m-mip.39.net/news/mipso_5639544.html卵巢衰老的影响因素、临床评价及管理策略共识
王世宣执笔
华中科技大学同医院妇产科
通讯作者：王世宣，E-mail：sxwang
tjh.tjmu.edu.cn衰老已成为人类社会的共同难题，器官衰老研究正在世界范围内如火如荼地进行，卵巢衰老的基础和临床研究日益受到重视。撰写本共识的目的旨在统一卵巢衰老相关概念或术语，梳理其病因及影响因素，并对其评估标准和防治策略提出建议。1卵巢衰老及其相关概念卵巢衰老是指年龄相关女性卵巢储备/功能逐渐衰退直至衰竭的过程，受遗传、环境、社会心理、生活方式等多因素影响，以卵泡数量和卵子质量下降为基础，最终表现为绝育乃至绝经，并影响全身多个系统和器官，导致相关疾病和综合征的发生发展。既往认为，卵巢衰老是绝经的罪魁祸首，目前观点认为卵巢衰老是女性机体衰老的起搏器（pacemaker），是多个器官衰老的始动因素[1]。其他相关概念：①卵巢早衰（POF）：指女性40岁之前出现闭经时间≥4～6个月，两次间隔4周以上卵泡刺激素（follicle-stimulatinghormone，FSH）＞40U/L，伴有雌激素降低及绝经症状[2]。②早发性卵巢功能不全（POI）：女性40岁前由于卵泡耗竭而丧失卵巢功能。临床表现为持续4个月闭经或月经稀发，间隔超过4周两次检测FSH均超过25U/L，伴或不伴低雌激素症状[3]。③DOR：卵巢内卵母细胞的数量和(或)质量下降，及（或）伴有抗苗勒管激素（anti-müllerianhormone，AMH）水平降低（＜1.1ng/ml）及（或）基础窦状卵泡数（antralfolliclecount,AFC）减少（＜6个）及（或）基础FSH水平升高(＞10U/L)[4]。④早绝经（earlymenopause）：早于正常年龄绝经，于40～45岁进入绝经状态[5]。2影响因素卵巢衰老是一个受多因素影响、逐渐累积、复杂的生物过程。年龄、遗传、环境、社会心理、生活方式、医源性、感染、免疫等因素可通过直接或间接途径损害卵泡数量和质量，导致卵巢储备/功能下降，加速卵巢衰老进程。不同的影响因素在机制方面可能相通。绝大多数卵巢衰老患者病因和机制仍不明确，有待进一步探究。2.1年龄因素年龄是影响卵巢储备/功能的主要因素之一。女性在20～30岁达到生育高峰，生育能力平均在30岁开始逐月下降[6]，37.5岁后卵泡数目下降的速度翻倍[7]，呈现“折棍”现象。正常健康女性自然受孕能力平均在41岁丧失。中国女性平均绝经年龄约在52岁[8]。年龄所致累积性损伤是卵巢衰老的主要影响因素，主要体现在卵泡数量、卵子质量及卵巢微环境等的改变。但增龄性卵巢损伤只是伴随现象，不是卵巢衰老的根本原因，卵巢衰老过程仍受其他多种因素影响。2.2遗传因素遗传因素在卵巢衰老中起重要作用。人群绝经年龄乃至POI遗传度极大。多个单核苷酸多态性（SNP）位点在各个人群中被鉴定出与绝经年龄相关。POI的遗传研究显示X染色体[9]及常染色体[10]从数量、结构异常到位点突变[11,12]、表观遗传[13]都与POI发生有关。但目前的成果只揭示了20%左右的遗传病因，更多的研究在未来迫切且意义重大。2.3环境因素大量流行病学调查及基础研究显示，环境污染可导致POI发病率增加,不仅表现在卵巢内分泌功能改变如雌、孕激素分泌异常，也可表现为卵泡数量和质量的下降[14,15]。常见的对卵巢功能造成损伤的化学污染物主要包括重金属、多环芳烃、农药、邻苯二甲酸酯、对羟基苯甲酸酯、4-乙烯基环己烯及其衍生物、全氟辛酸以及大气悬浮颗粒物等，部分化学物质就存在于女性日常护肤用品中。另外，手机电磁辐射和噪声等物理性污染物也是卵巢衰老的危险因素[16]。
2.4社会心理因素焦虑、抑郁、职业倦怠、营养不良、长期运动负荷等应激状态会导致下丘脑性闭经。流行病学研究表明压力大的人群更容易发生卵巢功能不良。心理感知的压力导致女性长期处于应激状态，慢性社会心理应激使下丘脑分泌更多的促肾上腺激素释放激素进而导致β-内啡肽增加，引起高促性腺激素状态，从而抑制了卵巢功能，导致卵巢衰老的发生[17]。但应激对始基卵泡池有无损害？对周期募集的卵泡数目有无影响？能否加剧生长卵泡闭锁？仍需进一步的研究证实。
2.5行为学因素吸烟、饮食、饮酒、运动等日常行为与卵巢衰老密切相关。其中，吸烟和饮酒是日常行为中影响卵巢储备/功能的常见因素。吸烟可使血清AMH降低，绝经年龄提前1～2年[18,19]。过量的酒精不仅可以直接损伤性腺引发卵巢皱缩，还能间接加速大脑损伤影响脑垂体激素的分泌，影响卵巢功能[20]。适度热量限制（calorierestriction，CR）不仅显著延长物种最大寿限，推迟和降低老年相关疾病的发生，还能延缓卵巢衰老[21]。目前，各行为方式对卵巢储备/功能的影响权重及机制仍不明晰，如何趋利避害以最大限度保护卵巢具有重要现实意义。
2.6医源性因素医源性卵巢损伤主要包括手术、化疗和放疗。手术可通过影响卵巢血供、连带正常组织、电凝热损伤、缝合过紧过密导致卵巢皮质缺血坏死，降低卵巢储备/功能。化疗影响卵巢功能的两个主要因素是患者年龄和化疗药物种类。年龄越大，卵巢对化疗药物的细胞*作用越敏感，化疗后发生卵巢受损的几率就越大。化疗损伤卵巢程度和机制因药物种类而异[22]。另外，卵母细胞对射线非常敏感，20Gy的卵巢放射量足以破坏小于40岁年轻女性的原始卵泡，从而导致卵巢功能衰退，而6Gy的剂量即可以导致几乎所有大于40岁的女性发生卵巢功能衰老[23]。探索新的更加精准的疾病治疗方法，明确医源性卵巢损伤机制和干预靶点，将为减少卵巢功能衰竭的发生概率以及防治带来曙光。
2.7感染性因素细菌或病*感染也是卵巢衰老的影响因素之一。腮腺炎病*、水痘-带状疱症病*、巨细胞病*、人类免疫缺陷病*（HIV）和盆腔结核等感染可能会导致卵巢炎进而导致卵巢早衰。感染结束后，大多数患者卵巢功能可恢复[24]。幼女腮腺炎性卵巢炎可能出现原发性闭经。青春期和成年女性病*感染对月经和生殖功能有着不同程度的影响[25]。2.8免疫因素及其他免疫因素与卵巢衰老的发生关系密切。自身免疫异常在POI中占10%～30%，主要表现为存在抗卵巢自身抗体和免疫细胞介导的免疫性卵巢炎、伴发自身免疫性相关疾病，如阿迪森氏病、桥本氏甲状腺炎等[26]。POF患者中器官特异性抗体（抗卵巢抗体、抗甲状腺抗体）的发生率明显高于非器官特异性抗体（抗核抗体、抗心磷脂抗体）。目前仍缺乏免疫因素在卵巢自然衰老过程中的作用和机制研究，需进一步明确。另外，一些共存疾病如糖尿病[18]、子宫内膜异位症[27]等和卵巢衰老具有相关性。3评估与预警3.1卵巢储备/功能临床评价指标3.1.1年龄年龄是评估卵巢功能最直接、最常用，但却较为粗糙的参考指标，由于个体差异性，实际年龄并不能作为卵巢功能评价和预测的最佳指标。3.1.2月经模式卵巢功能下降最先出现的微小临床症状是月经周期缩短2～3天[28]，但保持规律。在生殖衰老分期+10（STRAW+10）分期中，连续的月经周期时长差异≥7天说明女性已进入了绝经过渡早期（-2期），若停经时间超过60天则进入绝经过渡晚期（-1期），同时伴有FSH≥25U/L[29]。月经模式的改变是评估普通人群生殖健康、生育能力、妊娠结局最直接的指标，具有客观且无创性，可以直观地监测，但其易受体质量变化、吸烟、宫腔粘连、避孕药物等多因素的影响。
3.1.3内分泌学指标基础FSH水平随着年龄的增加逐渐升高。本共识认为基础FSH水平≤10U/L,提示卵巢功能尚正常；若基础FSH水平＞10～15U/L,预示DOR[30]；年龄＜40岁时，当间隔4周连续2次基础FSH≥25U/L，同时临床表现为月经稀发或停经即为POI[31]，当FSH≥40U/L则可诊断为POF。在卵巢储备功能下降的初期,基础FSH比*体生成素（LH）上升更显著，一般认为基础FSH/LH＞3U/L预示卵巢储备降低、卵巢低反应[30]。
AMH被认为是目前反映卵巢储备功能的最佳内分泌学指标。青春期前AMH水平递增，18～25岁达平均最高值，25～30岁基本恒定于峰值，之后随着年龄增长逐渐下降，在绝经前5～15年即明显下降，在绝经前5年降至检测下限，对IVF结局及绝经年龄的预测均有早期预警价值[32]。从AMH的变化轨迹可以看出，该指标同卵巢衰老的变化基本一致，目前国内标准认为AMH＜1.1ng/ml可提示DOR。其检测优势在于AMH在较早时出现变化；月经周期间变化较小，临床检测不需要特定的时间，受其他药物影响较小。近年多项研究表明，在卵泡早期血清抑制素B（InhibinB）水平＜45ng/L时可提示DOR，其能够比FSH更早、更直接地反映及预测卵巢储备功能。动态检测法是通过测定用药前后血清激素水平的变化情况来判断卵巢受到外源性刺激后的反应性，因检测方法耗时、麻烦且费用高等原因并未在临床广泛使用，且未显示出优于静态检查的优势，因此正逐步弃用。3.1.4影像学指标主要包括计算AFC、卵巢体积(ovarianvolume,OVVOL)及间质血流(stromalbloodflow)评价三方面。研究证实早卵泡期卵巢中的AFC与始基卵泡池成正比，而前者可以通过超声这种无创的检测方法获得，因此得以广泛运用。以早卵泡期第3天测量直径2～10mm的窦状卵泡最为普遍。因其价格低、耗时短，且在预测卵巢反应性[33]及IVF-ET结局方面的优势明显，在辅助生殖领域应用广泛，通常认为AFC＜6个，提示DOR。由于测量误差和极大的个体差异性，OVVOL及卵巢间质的血流灌注参数对卵巢储备功能评估及预测临床价值有限。3.2卵巢年龄（ovarianage）评估目前卵巢衰老的传统临床评估可根据上述卵巢功能相关评价指标进行综合评估[34]。然而，在上述众多指标中，AMH及AFC虽为目前反映卵巢储备最佳的指标[34,35]，但仍不能获得满意的特异度及灵敏度。由于其参考值及预测范围宽泛，在个体化卵巢功能评估及绝经预测上仍然存在不足。此外，卵巢功能随着年龄增加而不断下降，每位女性卵巢衰老的过程可能存在不同的卵巢功能下降轨迹。前述卵巢衰老相关的概念与诊断亦可能存在交叉重叠，个体化的卵巢衰老精准评估预测及诊疗为今后卵巢衰老评估的发展方向。寻找准确反映卵巢储备/功能的分子生物学标志物，建立包括以上指标为基础及影响因素在内的多因素模型，进行卵巢年龄评估或许能更加精准化地评估卵巢储备/功能，更能反映当下卵巢状态及不同于实际年龄的卵巢“生物学”年龄，有望成为评估卵巢储备/功能的新方法。
将人工智能算法、大数据应用于卵巢年龄多因素模型的建立将是更加准确评估及预测卵巢功能的有力方法，有望提供更精准灵敏个体化的结果，有效帮助女性进行职业和生育规划，为其事业发展、家庭幸福及社会稳定提供有力支持。
3.3卵巢寿命（ovarianlifespan）预测生育力的丧失和绝经的出现是卵巢衰老的2个重大转折点，为卵巢寿命的重要代表性事件。随着生育年龄的推迟，女性卵巢功能下降对生育力的影响日益突出，然而女性的自然生育力可能受年龄、月经周期、体质量指数（BMI）、行为学因素、心理状态、输卵管宫腔情况等多种因素的影响，卵巢储备/功能指标是否能准确预测自然生育力，尤其是低卵巢储备是否一定导致低临床受孕率仍有争议[36]，需进一步大样本临床研究验证。作为卵巢衰老的终点，绝经年龄的预测受到众多研究人员的
