李乐乐臧丽龚宇窦京涛
医院
病历摘要
患者男性，68岁，汉族。主因“纳差1月，恶心、呕吐、发热5天”入院。患者入院前1月无明显诱因出现纳差，1周前出现恶心、呕吐，多于进食后约半小时出现，呕吐胃内容物，无咖啡渣样物，近1月体重下降约15kg。5天前无明显诱因出现发热，体温最高达38.8℃，伴全身疼痛，偶有咳嗽，无咳痰，医院，查肺部CT示：1、肺气肿，左肺陈旧性病灶；2、双侧肾上腺区显示欠清，隐约软组织密度结节影。血钠.1mmol/L，给予输液治疗（先后应用过左氧氟沙星、炎琥宁、盐酸溴已新葡萄糖、奥美拉唑、法莫替丁），无明显好转。之后就诊于首都医科医院，行全腹部CT平扫提示双侧肾上腺区可见不规则软组织肿块，边界不清，长约6cm。血常规示白细胞计数3.05×/L；血生化提示血钾4.70mmol/L、血钠mmol/L、血糖4.53mmol/L，甲型流感病*检测阴性、咽试普通细菌培养阴性。给予补钠、法莫替丁治疗，无明显好转。
为进一步诊治入我院。入院时精神状态差，体力差，食欲差，睡眠正常，便秘，间断灌肠通便治疗，解小便费力，夜尿次数不详。
既往史：2月前因后背局部皮肤瘙痒、皮疹，就诊外院口服中药汤剂（具体不详）治疗1月。否认高血压、心脏病病史、糖尿病、脑血管疾病、精神疾病病史。
个人史：吸烟30余年，约30支/日，戒烟3月，饮酒30年，酒精约42g/日，戒酒3月。
家族史：否认家族中传染病及遗传病史。
入院查体：体温：35.5℃，脉搏：72次/分，呼吸：18次/分，血压：87/60mmHg，身高：cm，体重：40kg，BMI：13.84kg/m2。平车推入病房，肤色偏黑，神志淡漠，查体欠合作，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心率72次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音，舟状腹，腹软，无压痛、反跳痛，腹部无包块。肝脾肋下未触及，Murphy氏征阴性，肾区无叩击痛，双下肢无水肿。
辅助检查：白细胞计数5.49×/L、血红蛋白测定g/L、天冬氨酸氨基转移酶52.9U/L、血清白蛋白29.2g/L、尿素9.85mmol/L、乳酸脱氢酶.6U/L、钠.8mmol/L、钾4.74mmol/L、氯化物92.3mmol/L、葡萄糖1.98mmol/L、乳酸脱氢酶（LDH）.6U/L（40~U/L），C-反应蛋白测定7.73mg/dl、红细胞沉降率34mm/h。
诊疗经过和分析
该患者纳差1月，恶心、呕吐、发热5天，查体血压偏低、肤色偏黑、意识淡漠，生化检查提示顽固性低血钠、低血糖，综合上述特点，我们高度怀疑肾上腺皮质危象。采血后即刻给予氢化可的松mg静滴，患者出现一过性精神兴奋，恶心、呕吐、纳差症状逐渐缓解后逐渐减量至强的松5mg/早、2.5mg/下午口服。ACTH、皮质醇化验结果回报示8:00血ACTH73.7pmol/L、皮质醇.32nmol/L，原发性肾上腺皮质功能减退症（Addison病）诊断明确。
就其具体病因而言，西欧国家资料报道，在除外先天性肾上腺皮质增生症后，约85%系自身免疫性肾上腺炎所致；我院总结资料提示43例Addison病中，31例（58.49%）系肾上腺结核所致。文献中报道，肾上腺转移癌、淋巴瘤等恶性病变及肾上腺出血亦可导致Addison病。从影像学方面，自身免疫性肾上腺炎往往表现为双侧肾上腺萎缩。该患者肾上腺CT提示双侧肾上腺区可见不规则软组织肿块，边界不清，长约6cm，故重点考虑结核或肿瘤所致肾上腺皮质功能减退。追问病史，患者否认既往结核及肿瘤病史，结核三项示免疫印迹阳性，金标1、金标2阴性，结核感染T细胞检测（抗原B、抗原A）、PPD试验均阴性。行肿瘤标记物示CA、AFP、CEA、CA19-9、CA、SCC等指标均未见异常。进一步行肾上腺磁共振平扫+增强扫描：双侧肾上腺含脂质病变，考虑肉芽肿性病变，肾上腺结核可能，不能完全除外肿瘤性病变。PET/CT示：①双肾上腺区异常高代谢肿块，腹主动脉右前方局限性高代谢灶，首先考虑恶性病变，淋巴瘤可能性大；②左肺下叶无代谢小结节，首先考虑肉芽肿性病变。
至此诊断难点依旧在于鉴别结核和肿瘤。肾上腺病变穿刺病理活检是确诊的金标准。但是，若病灶为结核，穿刺有导致结核播散的风险。于是在试验性抗结核（异烟肼0.3g1/日、左氧氟沙星0.5g1/日、利福喷丁0.45g2/周、吡嗪酰胺0.25g3/日）、保肝基础上，行超声引导下肾上腺病变穿刺术。术后患者精神较前差，再次出现恶心、呕吐、纳差，考虑穿刺术应激所致肾上腺皮质功能不足，另一方面抗结核药物利福平为肝微粒体酶类的强诱导剂，可促进氢化可的松在肝内的氧化代谢及排出，增加强的松剂量至10mg/早、5mg/下午后症状逐渐缓解。肾上腺穿刺病理结果回报示：大片坏死及异型性明显的淋巴细胞浸润，免疫组化染色结果：CD30（-）、CD3（T细胞+）、CD20（+）、CK（-）、PAX-5（B细胞+）、Syn（-）、CD56（-）、ALK（+）、CD79a（+）、Ki-67（+50～75%）、CD10（-）、CD5（-）、Bcl-2（+）、SOX-11（-）、Bcl-6（-）、MUM-1（灶状+）、CD21（-）、CyclinD1（-）、CD23（-）、CD38（个别细胞+）、CD（个别细胞+）、CD45RO（T细胞+），符合弥漫大B细胞淋巴瘤诊断。患者肾上腺淋巴瘤诊断明确，停止抗结核治疗，告知患者进一步于血液科就诊。
回顾病史，我们发现该患者入院后多次查乳酸脱氢酶（LDH）水平均显著高于正常上限。文献中报道血清LDH水平可作为淋巴瘤诊断、治疗效果评价及预后判断的指标。除LDH外，PET/CT检查亦考虑淋巴瘤可能性最大，国外研究显示，对于肾上腺恶性病变，18F-FDGPET/CT的敏感度优于增强CT（分别为75%vs.59%），特异度为%。对于原发性肾上腺淋巴瘤，18F-FDGPET/CT的准确度为%，而增强CT仅74.41%。
经验和教训
本例患者的确诊经过提醒我们：①对临床上出现恶心、呕吐、纳差、发热、血压低且顽固性低血钠、低血糖患者，应考虑到肾上腺皮质功能危象可能，皮肤黏膜色素沉着或苍白均提示皮质功能不全，需尽快完善ACTH、皮质醇采血送检，采血后即刻给予糖皮质激素替代治疗，由于患者长期激素缺乏，替代后可能会出现一过性精神症状，应提前告知家属取得知情配合；②肾上腺淋巴瘤术前较难确诊，血清LDH水平升高具有提示意义，18F-FDGPET/CT对其诊断具有较高价值；③对于不能排除肾上腺结核者，可在试验性抗结核治疗基础上行肾上腺病变穿刺活检，在此期间应增加糖皮质激素替代剂量。
点评：原发性肾上腺皮质功能减退症的临床诊治
原发性肾上腺皮质功能减退症（PrimaryAdrenalInsufficiency，PAI）是肾上腺皮质本身病变引起的功能低下，主要是糖皮质激素缺乏表现，亦可伴有不同程度的盐皮质激素和性激素缺乏。该病由英国内科医生ThomasAddison于年首先描述，故常称为Addison病。
由于激素缺乏程度不一，临床症状和体征表现亦不相同，差异很大。相对常见的表现有乏力、体重下降、头晕、恶心、呕吐、体位性低血压、皮肤色素沉着、低血钠、高血钾、低血糖，轻者平素可无任何表现，仅在应激、感染等情况下出现上述症状。由于缺乏特异性的症状和体征，故临床上经常延误诊治，以至出现急性肾上腺皮质危象，危及生命。现就PAI患者的诊疗思路做一总结。
1
哪些患者需要筛查？
年美国内分泌协会（TheEndocrinologySociety）关于PAI诊疗指南中指出对于出现难以解释的脱水、低血压、低血钠、高血钾、发热、腹痛、皮肤色素沉着、低血糖（尤其是儿童）等表现的患者，均应考虑到PAI可能性，并行相关检查以排除。年欧洲内分泌学会关于PAI诊断、治疗及随访的专家共识中也对此作出推荐。此外，患有自身免疫性疾病（1型糖尿病、自身免疫性胃炎、恶性贫血、白癜风）、感染性疾病（结核、HIV、巨细胞病*、念珠菌病、组织胞浆菌病）以及应用抑制肾上腺激素合成药物（米托坦、酮康唑、氨基导眠能、美替拉酮、依托咪酯）的人群也应警惕PAI可能。
2
如何筛查及确诊？
基础血清皮质醇、ACTH（晨6:00~10:00）水平为首选筛查指标。年美国内分泌协会指南建议清晨皮质醇水平＜nmol/L且ACTH水平高于正常参考上限两倍者可初步诊断PAI。硫酸脱氢表雄酮（DHEA-S）处于低于同年龄同性别正常参考范围低限也提示PAI。ACTH兴奋试验是目前公认的确诊PAI的金标准。静脉注射促肾上腺皮质激素（成人及≥2岁儿童?g、婴儿15μg/kg、≤2岁儿童μg），注射前及注射后30min、60min采血测皮质醇水平，峰值低于nmol/L（18μg/dL）提示肾上腺皮质功能低下；若促肾上腺皮质激素供应不足，可行小剂量（1μg）ACTH兴奋试验。需注意，血浆中80%的皮质醇与皮质醇结合球蛋白（CBG）结合，10%～15%与白蛋白结合，因此，对皮质醇结果解读时应考虑到可能影响CBG（炎症、罕见的遗传性疾病会导致CBG降低，而雌激素、妊娠、米托坦等情况下CBG会上升）的情况。
对于急性肾上腺危象患者，应在采血测基础皮质醇及ACTH后立即给予应激剂量氢化可的松静脉滴注。
3
明确PAI病因。
在确立PAI诊断后，需要进一步明确其病因。先天性肾上腺皮质增生（CAH）症是一大病因，17-OHP检测有助于确诊。在除外CAH后，欧洲国家，主要为自身免疫性疾病，而我国肾上腺结核相对多见一些，其次还包括恶性肿瘤如肾上腺转移癌、淋巴瘤等导致肾上腺皮质功能不全。具体病因鉴别流程见图2，主要疾病鉴别点如下：
1）肾上腺结核：多数伴有肾上腺外结核，以肺结核最常见，故需要详细询问患者的结核病史和接触史，积极寻找结核病灶的证据。患者常有典型的结核表现，如低热、咳嗽等，结合实验室检查如血沉、PPD试验、痰菌检查等有助于鉴别诊断。此外，肾上腺结核具有特征性的CT表现，主要为肾上腺增大、萎缩及钙化，萎缩及钙化多出现于病程＞2年者。
2）自身免疫性甲状腺炎：该病具有隐匿性，病情逐渐加重，严重时可导致肾上腺危象。其CT特征性表现为肾上腺无钙化性萎缩。患者常合并其他自身免疫性疾病，例如桥本甲状腺炎、1型糖尿病，需要警惕自身免疫性多内分泌腺病综合征。血液中检测中肾上腺皮质自身抗体有助于诊断。
3）转移癌：转移性肿瘤多有原发肿瘤病史，以肺癌、乳腺癌、结肠癌和肾癌多见，且多累及双侧肾上腺，CT表现形态不规则、边界不清，常出现坏死致密度不均。
本例患者为最终经穿刺确诊为原发性肾上腺淋巴瘤（PAL）。PAL目前病因不明，考虑与免疫、遗传因素、病*感染等相关，起病隐匿，临床表现无特异性。PAL术前诊断较为困难，血清LDH水平可作为参考指标。影像学特征亦具有一定的参考价值，可初步判断肿瘤的大小及形态。18F-FDGPET/CT诊断的敏感性及特异性均较高。确诊有赖于超声或CT引导下病变处穿刺活检。
4
PAI糖皮质激素替代治疗
年美国内分泌协会（TheEndocrinologySociety）关于PAI诊疗指南推荐如下激素替代治疗方案：
糖皮质激素替代治疗方案：1）推荐采用氢化可的松（15~25mg/日）或醋酸可的松（20~35mg/日），分2-3次口服，晨起剂量略大些。也可选用泼尼松龙，每日3~5mg分1~2次口服。不推荐采用地塞米松。药物剂量调整依据患者临床表现（包括体重、体力、血压、血糖、电解质等），反对通过测定激素水平调整用药剂量。对于合并盐皮质激素分泌不足者，可加用氟氢可的松。合并性激素分泌不足者，女性酌情补充雌激素，男性补充睾酮制剂。
肾上腺皮质危象时处理：补充足量糖皮质激素。推荐首剂给予mg（儿童按50mg/m2计算用量）氢化可的松静推，在接下来24小时内，补充足量液体，继续给予mg氢化可的松（儿童按50~mg/m2计算用量）静脉滴注。不推荐采用地塞米松。病情平稳后减半量，维持4~5天改为维持剂量。
图1.肾上腺CT表现
图2.PAI病因鉴别流程图
CAH：先天性肾上腺皮质增生症；AHC：先天性肾上腺发育不良伴低促性腺激素性性腺功能低下；APS：自身免疫性多内分泌腺病综合征；VLCFA：超长链脂肪酸。
（来源：《国际糖尿病》编辑部）
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