ASCO林忠教授深入解读恩 [复制链接]

受新冠疫情影响，年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将于美国东部时间6月4~8日以线上会议的形式召开。重组人血管内皮抑制素（恩度?）联合纳武利尤单抗用于标准一线化疗失败后的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的前瞻性、单臂、多中心Ⅱ期临床研究入选本次大会。会议期间，特别邀请到该研究的主要研究者、医院林忠教授进行采访，并请林教授深度解读研究数据，畅谈免疫联合抗血管生成治疗在晚期NSCLC中的应用现状与前景。采访内容包括ASCO背景介绍、研究解读和深度采访。现将内容整理如下，详细内容可见下方视频。

肺癌首席专家医院胸部肿瘤科主任广东省基层医药学会胸部肿瘤专委会副主任委员广东省抗癌协会肺癌专业委员会常委广东省药学会乳腺癌药物治疗专业委员会常委广东省抗癌协会肿瘤转移治疗专业委员会常委广东省中西医结合肿瘤学专业委员会常委广东省医学会肿瘤内科专业委员会常委珠海市医师协会肿瘤学会主任委员珠海市抗癌协会靶向治疗专业委员会主任委员国家药物临床试验研究基地肺癌专业负责人

在年ASCO年会上，恩度?联合纳武利尤单抗用于标准一线化疗失败后的晚期NSCLC的研究结果公布，作为主要研究者，能否请您介绍下该研究的亮点及取得的成果？

林忠教授：以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗，已经改写了包括肺癌在内的多种晚期恶性肿瘤的治疗模式。纳武利尤单抗是国内首个获批肺癌适应证的免疫检查点抑制剂，在晚期非小细胞肺癌的二线治疗中得到很好的应用。我们期待在纳武利尤单抗单药治疗的基础上，联合其他治疗手段，以期提高治疗的疗效。

免疫联合抗血管生成治疗是目前研究的热点，肿瘤血管生成抑制剂（抗血管生成药物）可以通过促进肿瘤血管正常化能将肿瘤内免疫抑制的微环境转化为促进免疫的微环境，并促进抗原特异性T细胞向肿瘤内迁移，与PD-1/PD-L1抑制剂联用可能发挥“1+12”的功效。由于免疫治疗和抗血管生成治疗在机制上存在明显的协同作用，免疫治疗联合抗血管生成药物成为了联合应用的一大研究方向。多项临床试验证实二者具有协同增效的作用，如IMpower研究是第一个验证抗血管生成药物与免疫检查点抑制剂联合是否能使非鳞状NSCLC一线免疫治疗的疗效获得提高的Ⅲ期对照临床研究。该研究观察到抗血管生成药物贝伐珠单抗与阿替利珠单抗具有协同效应，在非鳞状NSCLC患者中，无论任何PD-L1表达状态，四药联合方案——阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗，对比贝伐珠单抗+化疗，显示出具有统计学意义和临床意义的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的获益。

重组人血管内皮抑制素（恩度?）是我国自主研发的抗肿瘤血管生成药物，多项临床研究充分证实了其在晚期NSCLC中的安全有效性，与化疗方案联合一线/二线治疗晚期NSCLC均能进一步改善患者的生存。年9月，中国国家药品监督管理局批准恩度?联合长春瑞滨/顺铂用于晚期NSCLC患者的治疗，成为此部分患者的标准治疗。

大量研究显示，恩度?是一种泛靶点的抗肿瘤血管靶向治疗药物，针对肿瘤血管生成的多条信号通路有广泛的抑制或调节作用。有别于其他单一靶点或者是多靶点抗血管生成药物，恩度?作为泛靶点抗血管生成药物能够全面关闭肿瘤异常的“血管生成开关”，有效促使肿瘤微环境趋于正常，减轻肿瘤乏氧，改善药物递送，并改善肿瘤免疫微环境，与免疫治疗有协同增效的作用。我国学者的基础研究结果显示：PD-1单克隆抗体联合恩度?可以改善肿瘤免疫微环境，诱导肿瘤血管正常化，有明显协同抗肿瘤作用，能显著抑制肿瘤生长，效果优于单纯使用PD-1单克隆抗体。这些研究结果为恩度?抗血管生成治疗和免疫疗法的联用提供了理论和实验基础。另外，恩度?重要的优势是其安全性较好，主要不良反应是与化疗联合使用时出现的血液*性和消化道反应，基本上为化疗的*性谱。

我们医院与广西医院合作，开展了前瞻性、单臂、多中心Ⅱ期临床研究，来评估纳武利尤单抗联合恩度?用于标准一线化疗失败后的晚期NSCLC的安全性和有效性，研究的主要终点为客观缓解率（ORR）和安全性。研究共纳入34例先前治疗失败（未接受免疫检查点抑制剂）的患者，中位年龄60岁。患者接受中位为4周期的纳武利尤单抗联合恩度?治疗。

在31例可评估疗效的患者中，恩度?联合纳武利尤单抗的ORR达到45.2%，疾病控制率（DCR）为71.0%，CBR达到48.4%。此外，中位随访时间为12.2个月时，中位PFS为6.8个月，中位OS达17.1个月，12个月生存率为64.4%。安全性方面，主要的1~2级不良事件为甲状腺炎、心律不齐和高血压。只有4例患者发生3级治疗相关不良事件，没有观察到4或5级治疗相关不良事件。

基于本项研究所取得的成果，您如何看待恩度?联合纳武利尤单抗方案的应用前景？

林忠教授：目前评估纳武利尤单抗联合抗血管生成治疗用于晚期NSCLC二线治疗的研究比较少见，恩度?联合纳武利尤单抗展现出令人鼓舞的疗效和安全性，为此部分人群提供了一种有前景的治疗选择。纳武利尤单抗是国内驱动基因阴性晚期NSCLC的二线标准治疗，来自CheckMate-研究的结果显示，纳武利尤单抗单药治疗的ORR为18%，中位PFS为2.8个月，中位OS为11.9个月。

在本研究中，恩度?联合纳武利尤单抗的ORR达到45.2%，DCR为71.0%，CBR达到48.4%。此外，中位DOR为6.9个月，中位PFS为6.8个月，中位OS17.1个月，12个月生存率为64.4%，在标准化疗失败后的晚期NSCLC患者中能够取得如此优异的数据实属不易。该研究中，常见的1~2级不良反应主要为甲状腺机能减退（20.6%），心律不齐（14.7%）。当然需要注意的是，本研究的样本量较小，未来还需要更进一步验证该方案的疗效和安全性。

当前在驱动基因阴性晚期NSCLC的治疗上，免疫联合抗血管生成治疗扮演着怎样的角色？恩度?作为抗血管生成的代表性药物，您对其与免疫检查点抑制剂联合有怎样的期待？

林忠教授：当前肺癌已经进入到免疫治疗的时代，尤其是目前已经有多个PD-1单抗进入国家医保药品目前，药物可及性大大提高。优化免疫治疗策略，提升治疗疗效是重要的研究目标，由于原发性耐药和获得性耐药，免疫检查点抑制剂单药治疗疗效有限，免疫联合抗血管生成治疗是近年来兴起的一种新疗法，已经成为肺癌非常重要的治疗策略。从机制上讲，一方面，抗血管生成药物不仅能逆转血管内皮生长因子(VEGF)导致的免疫抑制效应，还可使肿瘤血管系统正常化，促进T细胞和其他免疫效应分子的输送；另一方面，免疫检查点抑制剂可以通过激活效应T细胞，使肿瘤血管系统正常化，增加效应T细胞的浸润及杀伤功能。

临床试验方面，在肺癌领域，虽然尚无单纯免疫联合抗血管的Ⅲ期临床试验，但多项Ⅰ或Ⅱ期研究显示免疫治疗联合抗血管生成药物具有抗NSCLC活性，证实免疫联合抗血管生成治疗间的协同作用，例如信迪利单抗联合安罗替尼、帕博利珠单抗联合雷莫芦单抗、帕博利珠单抗联合仑伐替尼、阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗等，为临床提供了非常有参考意义的数据。尤其是Ⅲ期IMpower研究，四药联合方案不仅提高了PFS和OS，而且亚组分析结果显示，对于伴有肝转移和EGFR/ALK基因突变的患者，同样能够带来临床获益。对于抗血管生成与免疫治疗的协同作用，IMpower研究提供了非常好的参考依据。

恩度?作为国内自主研发的抗血管生成治疗药物，目前也在积极探索免疫治疗+抗血管生成+化疗的“三联”模式，恩度?+化疗+免疫治疗一线治疗驱动基因阴性晚期非鳞状NSCLC的Enpower研究正在开展中，阶段性研究结果显示，在11例可评估患者中，接受恩度?+化疗+信迪利单抗治疗的ORR为72%（1例CR；7例PR）。安全性方面，3级及以上不良事件的发生率约3%，主要为血液学*性，未见有非预期不良事件的发生。我们期待未来有更多恩度?联合免疫治疗的研究开展，尤其是其与免疫治疗，与放疗的联合，从而提供更多的循证医学证据，为临床提供更多的治疗选择。