北京痤疮医院哪些好 http://m.39.net/disease/a_9306228.html年8月18日，国家药监局药审中心网站发布《关于公开征求抗肿瘤药物说明书不良反应数据汇总指导原则意见的通知》，时间为自发布之日起的1个月。
几乎是与此同时，一位患者家属在社交平台发文，称自己的父亲在使用PD-1药物后，上吐下泻，且还被诊断为药物过敏，甚至出现了重型红斑性药疹（SJS）以及中*性皮肤松懈症（TEN）。虽经抢救但患者还是于一个月后死亡。
随着抗肿瘤药物研发的进展，越来越多的研究表明，一种药物可以应用于不同瘤种、同一瘤种的不同阶段或人群，还可以与不同作用机制的药物联合。随着研究人群不断扩大，积累的安全性信息也越来越多。
一直备受瞩目的PD-1药物在临床上的应用越来越多。免疫检查点抑制剂通过重新激活T细胞起到杀伤肿瘤细胞的作用，但活化的T细胞也可以攻击正常组织，加之药物引起的自身抗体的增加、炎性因子释放及CTLA-4异位表达引起的ADCC效应均有可能导致免疫相关不良反应（irAE）的发生。少部分比较严重的irAE，甚至可能会造成患者死亡。上述案例中，该患者就是使用了PD-1药物后出现了严重的不良反应。
本文就来聊聊PD-1药物有哪些“缺点”，应该如何治疗及管理。
PD-1药物的“缺点”
研究表明，PD-1/L1抑制剂引起的irAE的发生，与肿瘤和器官类型，还有剂量都有一定的相关性。另外，还有在治疗结束后迟发的irAE。因此，了解PD-1/L1抑制剂产生的irAE的机制和特点，对于管理irAE非常有必要。
免疫检查点阻断通过增强免疫系统的活性而引起炎症副作用，可累及各器官系统。按*性出现时间从大到小排列为：肝脏、肺炎、肠炎、甲减、甲亢、严重皮肤*性，时间跨度不一致，且内分泌*性恢复时间最长。
通常情况下，irAE一般都发生较早，大多数在给药后数周到3个月之间发生，也有的irAE在终止治疗后才开始发生。尽管irAE的发生时间不同，大体在1~6个月内发生，但是大部分irAE是可逆的。
50%的皮肤不良反应
皮肤不良反应是与PD-1抑制剂有关的最常见的irAE，可影响多达50％的患者，其中大多数为轻度反应。最常见的皮肤不良事件是红斑、皮疹（斑丘疹、脓疱疹）、瘙痒、反应性毛细血管增生症（CCEP）和白癜风（白癜风最常见于黑色素瘤患者）。
少见的不良事件包括：斑秃、口腔炎、皮肤干燥症和光敏感；也有报道称出现了银屑病的加重，以及在既往无皮肤病史的患者中，发生了银屑病或苔藓样皮肤反应。罕见的有：中*性表皮坏死松解症（TEN）、重症多形红斑型药疹（Stevens-Johnson综合征）和嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药疹（DRESS）、急性发热性中性粒细胞增多性皮肤病（Sweet综合征）。皮肤不良反应出现较早，通常在PD-1抑制剂治疗之后2~4周内出现。
以最常见的皮疹为例，斑丘疹可能是其他免疫相关皮肤不良反应的早期表现。美国国家综合癌症网络（NCCN）将斑丘疹分为轻（1级）、中（2级）、重度（3-4级）。中国临床肿瘤学会（CSCO）分为3级：1级覆盖10%的斑丘疹，无症状；2级覆盖10%-30%的斑丘疹，有或无症状，日常工作受限；3级覆盖10%-30%的斑丘疹，生活自理受限。欧洲肿瘤内科学会（ESMO）则分为4级：除上述3级外增加第4级皮肤脱落30%，具有红斑、紫癜、表皮分离等症状。
1级或2级斑丘疹，通常覆盖不到30%的身体表面积，且具有自限性，可继续使用免疫抑制剂，并使用口服抗组胺药、局部涂抹类固醇或润肤乳。对于非典型病变或持续/复发的2级或3级皮疹，推荐皮肤活检。对于持续或无法耐受的2级和3级皮疹，应考虑延迟免疫治疗并口服皮质类固醇（0.5-2mg/kg/d）。患者症状改善后，应在1个月内将类固醇逐渐减量，在停药后12周内且当类固醇剂量小于10mg时恢复免疫治疗。
前诉案例中出现的重症多形红斑型药疹，临床表现为非特异性斑丘疹、水疱、表皮坏死剥脱，主要累及躯干，可出现黏膜和生殖器溃疡，可伴有发热、咽痛、关节痛或腹痛。病理显示为角质形成细胞凋亡，真皮淋巴细胞浸润和表皮分离，真表皮交界处及病灶处皮下有CD8+T细胞浸润及坏死角质形成细胞。
出现后需要永久停用免疫制剂，并请皮肤科急会诊，予泼尼松/甲基强的松龙1-2mg/Kg/d，静脉免疫球蛋白治疗。
30%的肝不良反应
PD-1抑制剂相关肝不良反应为免疫相关性肝炎，主要表现为谷丙转氨酶（ALT）和（或）谷草转氨酶（AST）升高，伴或不伴有胆红素升高。一般无特征性临床表现，有些患者可伴有疲乏、发热、食欲下降、早饱等非特异性表现。肝炎发生率增至25%～30%。PD-1抑制剂相关的肝不良反应可出现在首次使用任意时间，最常出现在首次用药后8～12周。
但肝脏不良反应的发生与多种因素相关，包括免疫制剂（ICI）药物种类、使用剂量、原发性肿瘤的种类、分期、联合用药的情况、既往自身免疫病史、慢性肝病史以及饮酒史等。不同ICI引起免疫性肝损伤的发生率及出现时间略有差别。
ICI导致肝损伤的分级治疗
分级
处理
G1
继续免疫治疗
G2
0.5~1mg/kg泼尼松口服，如肝功能好转，缓慢减量，总疗程至少4周；根据肝功能好转情况，可考虑择期恢复ICI治疗
G3
暂停ICI
如果ALT/AST＜且TBL/INR/白蛋白正常，则考虑泼尼松1mg/kg/d
如果ALT/AST＞或TBL/INR/白蛋白异常，开始静脉注射甲基强的松龙2mg/kg/d
G4
永久停药ICI，初始静脉注射甲基强的松龙2mg/kg/d
19%的胃肠道不良反应
PD-1抑制剂相关胃肠道不良反应是最常见的不良反应之一，主要表现为腹泻、结肠炎。腹泻是最常见的胃肠道不良反应，发生率＜19%，一般发生在平均3次免疫检查点抑制剂治疗后，也可能紧随第一次治疗后。当出现腹泻合并腹痛、直肠出血、粘液便和/或发热等症状时，应警惕结肠炎的发生。此外，腹泻和/或结肠炎也可在中止免疫治疗后数月出现，临床表现类似于慢性炎症性肠病。
要注意，使用CTLA-4靶点抑制剂治疗引起腹泻与结肠炎的发生率比使用PD-1/L1靶点抑制剂高，使用PD-1/L1抑制剂引起3/4级腹泻概率很低（1%~2%），确切的安全性仍在评估，曾有过明显腹泻与结肠炎患者，接受PD-1抑制剂治疗后又使用CTLA-4检查点抑制剂治疗期间，也没有引起腹泻与结肠炎的复发。尽管如此，正在进行的临床试验及已掌握的临床经验对全面了解PD-1/L1靶点抑制的安全性是必要的。
当患者出现轻度腹泻，临床医生有必要鉴别是否由其他疾病引起的。如难辨性梭状孢芽杆菌感染或其他细菌/病*病原体感染。应告知患者多喝水的重要性，一些医生发现美国饮食协会的结肠炎饮食和抗动力药（口服盐酸地芬诺酯和硫酸阿托品，每日4次）会有所帮助。若症状持续超过3天，或症状加重，或/和没有识别到感染病因，那需要口服或静脉给予糖皮质激素。
病情或情况严重，口服糖皮质激素不见好转时，必须住院静脉给予皮质类固醇并进行补水和保持电解质平衡，除非诊断不明，结肠镜检查不是必要的。若静脉给予糖皮质激素（甲基强地松龙2次/天，上限2mg/kg）不能缓解，Infliximab(类克；Janssen生物技术，霍舍姆，宾夕法尼亚)以5mg/kg的剂量每2周给药1次可有所帮助，用Infliximab处置基于患者患有炎性肠道疾病。在极罕见的情况下，结肠炎可导致结肠穿孔，需进行结肠造瘘术。
10%的内分泌不良反应
PD-1抑制剂相关的内分泌不良反应，主要包括甲状腺功能异常（主要是甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进和甲状腺炎等）和急性垂体炎（导致垂体功能减低，包括中枢性甲状腺功能减退、中枢性肾上腺功能不足和低促性腺激素引起的性腺功能减退症等），发生率分别为5%～10%与0.4%，但高于抗CTLA-4抗体（0~5%）。也有其他免疫相关内分泌疾病的报道，但少有发生，包括原发性肾上腺功能减退、Ⅰ型糖尿病、高钙血症和甲状旁腺功能减退等。
PD-1抑制剂相关的内分泌不良反应出现时间跨度较大，但通常出现较慢，一般发生在治疗期间第10～24周左右。
免疫制剂引起的甲状腺*症的症状包括心悸、出汗、发烧、腹泻、震颤、减肥或疲劳，ICI引起的甲状腺功能减退症的症状包括全身疲劳、厌食、便秘、心动过缓或体重增加。由ICI引起的甲状腺*症其血清TSH水平被抑制，血清FT4和/或FT3水平升高。抗TSH受体抗体很少阳性。由ICI引起的甲状腺功能减退症中血清TSH水平升高，血清FT4和/或FT3水平降低。
在大多数由ICI引起的甲状腺功能紊乱的病例中，甲状腺超声显示甲状腺弥漫性肿大，甲状腺内部血流量减少，内部回声低，而甲状腺闪烁扫描显示同位素摄取减少，暗示破坏性甲状腺炎。
甲状腺*症治疗使用β受体阻滞剂（例如普萘洛尔30mg/d）能有效缓解症状。格雷夫斯病治疗时需要考虑使用抗甲状腺药物。对于甲状腺功能减退症使用左旋甲状腺素药物，初始剂量为25-50μg/d（老年人或心脏病患者12.5μg/d），根据血清TSH水平调整剂量。目前尚不清楚甲状腺功能是否能恢复。高剂量糖皮质激素的有效性在甲状腺功能障碍中的应用也尚不清楚。ICI药物应该暂时停用，直到通过治疗使患者一般条件稳定后再考虑使用。
3.6%的肺不良反应
PD-1抑制剂相关的肺不良反应是一种罕见但有致命威胁的严重不良事件。临床症状主要包括：呼吸困难（53%）、咳嗽（35%）、发热（12%）或胸痛（7%），偶尔会发生缺氧且会快速恶化以致呼吸衰竭，但也有约1/3的患者无任何症状，仅有影像学异常（磨玻璃结节影或斑片结节浸润影）。目前的研究数据显示：接受PD-1抑制剂治疗的患者，肺炎的发生率约为3.6%，出现的时间相对较晚，中位发生时间在2.8个月左右。
使用PD-1抑制剂引起的肺炎在早期试验中有所陈述，并偶有致命的后果。任何患者出现肺部症状，如上呼吸道感染，新发咳嗽或气短，应考虑为肺炎并依据影像学评估。中度或严重的情况下，应在使用免疫抑制剂前利用纤维支气管镜检查以排除感染因素。在严重情况下，应高剂量使用糖皮质激素，如静脉给予2mg/kg的强的松龙。
结语
未来，会有更多的肿瘤患者带病生存，如何让这些患者得到便捷、及时、规范的治疗和管理，提升他们的生存质量，延长他们的生存时间，是肿瘤学科探索的目标。而本次CDE发布的征求意见稿，就是为了将来医者面对不同使用者时，如何科学、全面、清晰、简洁、易读地在说明书中找到药物在不同使用场景下的安全性特征，切实保障患者用药安全。
参考资料
CDE公开征求《抗肿瘤药物说明书不良反应数据汇总指导原则》意见
注意！PD-1，PD-L1都会导致的这种不良反应，你一定要知道！
肿瘤免疫治疗PD-1/PD-L1不良反应管理!
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