年轻极重再脑梗死脑出血APSh [复制链接]

极重型再生障碍性贫血（VSAA）起病急，进展迅速，常以出血和感染为首发及主要表现。抗磷脂综合征抗磷脂综合征（APS）为一种以反复动脉或者静脉血栓形成、病态妊娠,同时伴有抗心磷脂抗体或者狼疮抗凝物实验持续阳性的疾患。本文将为大家分享一例罕见的年轻的VSAA且同时合并抗磷脂综合征、脑梗死患者，经过异基因造血干细胞移植后获益的精彩病例，为大家临床诊疗提供参考。

（此病例由医院医院吴小津、周士源医生，顾艳婷护士提供，相关内容仅代表个人观点）

病例作者介绍

吴小津

医院血液科主任医师，副教授，硕士生导师

中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组委员

全国微移植和细胞治疗组委员

中国输血协会细胞治疗专业委员

江苏省与苏州市血液病医疗质控中心秘书

江苏省医学会血液学分会青年委员

病例作者介绍

周士源

医院主治医师，医学博士

年参加临床工作至今

研究方向为造血干细胞移植及植入功能不良的诊治

曾在国内外期刊发表论文多篇

病例作者介绍

顾艳婷

医院血液科主管护师，带教老师

从事血液科护理工作15年

病例简介

患者女性，29岁。因「发热伴皮肤瘀点2周，偏瘫1周」于年5月23日入院。

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病史回顾

现病史：患者于2周前无明显诱因下出现鼻腔粘膜、牙龈出血，伴有发热，最高体温达39°C，有头晕、乏力不适，医院查血常规：WBC2.12×/L，Neu0.45×/L，HB84g/L、PLT10×/L。1周前患者出现头痛伴左侧肢体偏瘫及右侧眼裂变小。当地予以抗感染、血制品支持及降颅压等处理后热退，但血小板输注持续无效，血小板计数进行性下降。

既往史：院外体检提示「桥本氏甲状腺炎」，无特殊用药史。

入院查体：贫血貌，皮肤黏膜散在瘀点瘀斑，右侧眼裂较左侧明显偏小，右侧瞳孔偏小，伸舌左偏，左上肢肌力3级，右上肢肌力5级，双下肢肌力3级，双Babinski（+）

辅助检查：

网织红细胞计数+血常规：WBC0.78×/L，Neu0.15×/L，RBC2.16×/L，Ret%0.12%（绝对值2.6×/L），HB65g/L，血小板计数0×/L。

外周血分类：淋巴细胞占80%（40/50），未见原始幼稚细胞。

淋巴细胞亚群：CD4/CD8=0.7。

骨髓穿刺：骨髓有核细胞增生极度减低，未见明显病态造血，骨髓造血岛中非造血细胞多见。印象：再生障碍性贫血。

流式细胞术MDS免疫分型、淋巴瘤免疫分型均未见异常。

白血病相关45种融合基因PCR：阴性。

染色体核型分析、血液病基因二代测序均未见异常。

头颅CT平扫：右侧半卵圆区低密度灶，脑梗死可能。

MRI平扫：右侧额叶、胼胝体及右侧半卵圆中心区异常信号影，考虑：梗塞伴梗塞后少量渗血。

MRA：双侧颈内动脉各段纤细，并见局限性狭窄，左侧大脑中动脉M段节段性闭塞，血栓可能大，双侧大脑后动脉P1段纤细。

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入院诊断

1、极重型再生障碍性贫血（VSAA）

2、脑梗死（右侧额叶、半卵圆区）

3、桥本氏甲状腺炎

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诊疗经过

难点一：脑梗死背后隐藏着什么？

患者入院后进一步完善相关辅助检查，追问病史：无复发性流产史，家族无易栓症史。完善甲状腺功能检查，TT4、FT4、TT3、FT3均升高伴TSH减低，TRAb(+)。蛋白C、蛋白S均正常。PNH筛查阴性。ESR：mm/h。自身抗体谱：抗核抗体1+)，均质型，抗SS-A抗体52KD(+)。抗心磷脂抗体：（+），抗β2-GP-1：（+）。患者及其胞弟HLA配型：全相合。考虑患者诊断为VSAA合并抗磷脂综合征（APS）可能。

入净化仓全环境保护，预防性抗感染、输血，并给予甲强龙抗炎、环孢素免疫抑制、丙种球蛋白冲击治疗，雄激素、复方皂矾丸、G-CSF等药物促造血。患者神经系统症状体征逐渐改善，但血象对治疗反应差，Neu逐渐降至＜0.1×/L并维持。患者无明显发热，PCT正常，血小板持续输注无效，反复请求血小板HPA配型，但无匹配血小板，血小板连续数日为0×/L。患者HLA抗体结果回报：I类强阳性（多个位点MFI值，其中A26位点MFI值为，Cw5位点，Cw8位点），II类阳性。予安排胞弟来源亲缘血小板输注，血小板由0×/L上升至32×/L。

难点二：雪上加霜，脑梗死后又发生脑出血，治疗如何是好？

继续予以环孢素+甲强龙治疗，但患者血象无明显改善，非亲缘血小板输注持续无效，血小板计数再次逐渐下降至0×/L。患者再次发生持续性头痛，后出现右侧半身肢体肌力下降并伴感觉减退，同时伴有口腔粘膜血泡及皮肤瘀点瘀斑增多，再次MRI提示：新发蛛网膜下腔出血。复查头颅MRI+MRA，MRI平扫：①右侧额叶、胼胝体膝、压部及右侧半卵圆中心区异常信号影，考虑：梗塞伴梗塞后少量渗血，较前改善；②蛛网膜下腔出血，较前新增。MRA：双侧颈内动脉各段纤细，并见局限性狭窄，左侧大脑中动脉M段节段性闭塞，血栓可能大，双侧大脑后动脉P1段纤细。

难点三：危在旦夕，何去何从？

患者于次日输注其父亲来源血小板后，血小板计数由0×/L上升至44×/L，神经系统症状、体征改善。患者极重再障，Neu几乎为0，血小板为0且持续输注无效，合并抗磷脂综合征，同时合并脑梗死、蛛网膜下腔出血。免疫抑制治疗近2周无应答。

充分交代风险后，家属决定进入移植程序，于年6月11日开始FCA方案预处理，于预处理前行血浆置换和CD20单抗清扫HLA抗体。预处理-5d、+1d出现两次发热、体温均达39℃以上，畏寒寒战、头痛头晕，查PCT升高，予广覆盖抗细菌感染后体温迅速控制，血小板减少至接近0×/L时，再次予胞弟来源血小板支持。患者输注干细胞后，血小板回升，神经系统症状未再发作。患者于+10d粒系重建，+13d血小板脱离输注。

血象重建后发作症状性癫痫2次，复查MRI示颅内未见新发病灶，原有病灶较前改善，查环孢素血药浓度水平偏高，予抗癫痫治疗、调整免疫抑制剂使用后未再发作。移植+36d病情稳定出院。

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治疗转归

随访至今，未发生GVHD、CMV感染等并发症，血象重建良好。目前抗核抗体滴度下降至10，但抗β2-GP1、抗心磷脂抗体仍阳性，患者无明显新发血栓形成表现，颅内病灶吸收。目前免疫抑制剂、阿司匹林持续服用中，继续门诊随访。

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专家解析

患者的合并症临床常见吗？

患者入院后完善相关辅助检查，诊断为：1、极重型再生障碍性贫血2、脑梗塞3、蛛网膜下腔出血4、抗磷脂综合征。血液病患者常见的脑血管并发症为脑出血，其中AA患者颅内出血多于其他疾病。研究发现，共例血液病患者中，例发生颅内出血（ICH）。AA患者ICH总体发生率约4%，高于其他良性血液病（0.97%），AML患者ICH发生率约4.29%，高于其他恶性血液病（0.78%），血液病患者ICH致死率约85%，一般在发生出血后2天内死亡。在例ICH患者中，10例（9.43%）为蛛网膜下腔出血。而再障患者合并脑梗死较罕见。AA合并APS的报道更极为罕见，PUBMED中仅有个案报道。其中有一篇报道为一例21岁男性，慢性再生障碍性贫血病史3年，就诊时即出现头痛，CT和MRI提示为上矢状窦血栓形成，相隔12周的狼疮抗凝物（LA）检测阳性，阿司匹林+甲强龙+环孢素治疗后病情改善。因此，本病例中患者为VSAA合并脑梗塞、蛛网膜下腔出血、抗磷脂综合征，为一罕见病例，给予激素、免疫抑制治疗无效；经异基因造血干细胞移植后，患者造血恢复，抗核抗体滴度下降，无新发血栓形成表现，颅内病灶吸收，取得较好治疗效果。

什么是抗磷脂综合征？

磷脂综合征（APS）是一种自身免疫性疾病，是由抗磷脂抗体引起的一组临床综合征群，以各种血栓症状、习惯性流产、血小板减少等为临床症状，并伴有血清中抗磷脂抗体存在的临床综合征。临床表现主要为血栓形成，以中小血管最为好发，动静脉均可形成血栓，静脉血栓更为多见。APS可继发于系统性红斑狼疮或者其他自身免疫病，但也可单独出现。女性发病率明显多于男性。

如何治疗合并APS的VSAA？

已有AA合并APS的文献采用激素联合免疫抑制剂治疗取得一定效果，但是之前的报道均为慢再障，在激素联合免疫抑制剂治疗不能短期内起效的情况下如何选择积极有效的措施为本病例治疗的难点。针对VSAA治疗本身，60岁以下有HLA相合的同胞供者的VSAA患者，若无明显移植禁忌症，应首先考虑HSCT。绝大多数报道认为同胞全相合治疗SAA生存率可达70%~90%，年轻患者（＜20岁）生存率甚至可达%。研究认为，HSCT对难治自身免疫病具有疗效。该患者年轻，与胞弟HLA配型全相合，同胞全相合移植适应征明确；且该患者免疫抑制治疗近2周无应答，如果给予IST治疗，患者等待血象回升的时间长，预后不可估。充分与患者家属沟通，交代风险后，决定行异基因造血干细胞移植，移植后患者血象重建良好。

小结：

VSAA预后差，如不及时采取有效治疗措施，患者可能因为感染、出血而危及生命。本例为罕见的VSAA且同时合并抗磷脂综合征、脑梗死患者，治疗难度更大。治疗的主要方式是异基因造血干细胞移植及联合免疫抑制治疗，异基因造血干细胞移植治疗VSAA造血恢复快，治疗效果确切，为VSAA的快速有效的治疗方式。患者多次血小板数值为0，血小板输注无效，这种情况下，亲缘供者来源的血小板输注是改善血小板输注无效的有效途径。因此，本例患者的诊疗为我们的临床工作提供了借鉴。

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内容审核：李加、马森

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