分子诊断技术在甲状腺结节诊治中的价值 [复制链接]

(1)提高甲状腺结节良恶性鉴别的准确性

根据Bethesda系统，有0%～5%的细针穿刺细胞学检查（FNA）诊断为不能确定性质的结果，包括3类：非典型性病变或滤泡性病变（AUS/FLUS）、滤泡性肿瘤或可疑滤泡性肿瘤（FN/SFN）以及可疑恶性（SUSP），其恶性风险分别为16%、6%和75%。虽然重复进行FNA或许有助于恶性风险相对较低的AUS/FLUS结节进一步诊断，但通常仍须进行组织病理学检查以作出最终诊断，无法避免FNA技术仍存在的局限性。

BRAF突变：主要是BRAFVE点突变，研究表明，BRAF突变可见于35％～70％的典型PTC，5％～0％的滤泡变异型PTC。BRAFVE亦可见于甲状腺未分化癌（ATC)和甲状腺低分化癌，然而，在甲状腺滤泡状癌(FTC)和甲状腺良性结节中几乎不表达，故其对PTC及其相关肿瘤特异性非常高，BRAF突变阳性结果，对甲状腺癌的诊断特异度为%。

RAS突变：主要是HRAS突变，倾向于恶性诊断（阳性预测值74-88%），但需注意的是RAS突变也可在良性甲状腺肿瘤中发生。

RET融合：甲状腺肿瘤发生中的早期事件；强烈支持甲状腺乳头状癌的诊断，但需注意，偶见其发生于甲状腺良性病变如小梁性腺瘤和桥本氏甲状腺炎。

PAX8融合：与滤泡样生长方式相关；辅助诊断：常见于滤泡状癌、滤泡亚型乳头状癌，偶见于滤泡腺瘤。

对于AUS/FLUS，BRAF突变、RET/PTC或PAX8/PPARγ重排检测的阳性结果，对甲状腺癌的诊断特异度为%，同时诊断敏感度较FNA提高至63%～80%；

对于FN/SFN，18%～39%的标本至少存在1个分子靶标阳性结果，提示恶性风险为87%，其余13%的良性结节来源于RAS突变，恶性潜能尚不明确。

对于SUSP，美国甲状腺协会（ATA）指南推荐的外科诊治策略与甲状腺癌相似。但是近期研究显示，SUSP其中0%～60%可检测到BRAF突变，且几乎%为甲状腺癌；而当联合检测结果全为阴性时，仅8%的病人为甲状腺癌。

()指导甲状腺癌风险分层及预后评估

BRAF单基因检测对指导甲状腺癌（1～4cm，N0，M0；33%病人存在BRAF突变）的风险分层具有潜在价值。5年随访数据显示，BRAFVE突变病人复发率为8%，而BRAF野生型病人复发率仅有1%（P=0.）。

更为准确的甲状腺癌预后评估应当基于更为广泛的遗传学分析，高侵袭性甲状腺癌可能与携带以下基因突变相关：（1）BRAFVE联合其他致癌基因的突变；（）TERT启动子突变（独立或与BRAF基因突变共存）；（3）TP53突变。

合并有1个以上的已知致癌基因突变，尤其当BRAF突变合并PIK3CA、TP53、AKT1或RET/PTC突变时，更有利于评估高复发风险等甲状腺侵袭性生物学行为，这将有望作为预测PTC不良预后更具特异性的标记物。

TERT启动子突变与BRAFVE突变联合诊断明显优于单突变检测，TP53突变多见于低分化和未分化甲状腺癌。

(3)提供治疗决策信息（即是否进行手术或手术范围的确定）

鉴于BRAF突变与甲状腺乳头状癌的侵袭性和复发病灶的摄碘活性缺失存在高度关联性，早期手术切除突变阳性的肿瘤理论上有重要意义。ATA指南已推荐对微小乳头状癌病人行腺叶切除术，但是如果术前BRAF突变检测结果阳性时，甲状腺全切除术或许是一个更为适当的手术治疗方案。尤其当微小乳头状癌的直径5mm时，复发的风险较直径5mm的肿瘤显著增高。

(4)指导靶向治疗

BRAF抑制剂：达拉菲尼联合曲美替尼。

.4FDA批准达拉菲尼与曲美替尼联合用于治疗无法手术切除的晚期或转移性、BRAFVE突变阳性的甲状腺未分化癌（ATC）。潜在获益的靶向药物：Vemurafenib,Encorafenib+Binimetinib,PLX。

多靶点激酶抑制剂：索拉菲尼、仑伐替尼、凡德他尼、卡博替尼

广谱抗癌药：Larotrectinib。NTRK1重排在甲状腺乳头状癌中有报道，发生率约1.6%，并且可能与不良预后相关。

(5)评估遗传风险

研究证实，散发性乳头状癌患者的一级亲属中，甲状腺癌的发病率比普通人群高4-6倍。约5～10％甲状腺髓样癌有明显的家族史，公认的RET是导致FMTC的主要原因。其中已发现大约5％的髓样癌属于常染色体显性遗传病。