甲状腺抗体
甲状腺抗体(ATA)包括甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)、甲状腺球蛋白抗体(TGAb)及促甲状腺素受体抗体(TRAb),三者均是反映自身免疫型甲状腺疾病(AITD)的特异指标,与RSA相关的主要为前2种。近几年研究发现,TPOAb与RSA关系密切,究其原因可能是TPOAb抑制了甲状腺过氧化物酶的活性,从而抑制了甲状腺激素的合成,而最终导致了甲状腺功能的减退而诱发流产及早产。目前已经证实TPOAb阳性是妊娠期间甲状腺功能异常及导致流产、早产的重要因素。
甲狀腺抗体与妊娠
ATA是一种器官特异性自身抗体,可出现在正常人群中,更常见于育龄期妇女。这些特殊的抗体能够导致甲状腺正常的自身免疫功能紊乱,影响胎盘激素如HCG及人绒毛膜促甲状腺激素的分泌,或者胎盘激素与活跃的T淋巴细胞参与了母体免疫系统的改变,进而对妇女的妊娠和产后造成不良影响。
ATA是人的各种自身抗体中最典型的器官特异性抗体,以IgG为主;ATA可能是自身免疫激活的标志,ATA阳性可能预示机体存在高滴度的自身抗体,自身免疫状态亢进而导致流产,同时ATA阳性患者在局部细胞免疫方面与正常孕妇相比有一定变化。ATA阳性患者T细胞功能异常,子宫内膜T细胞数比正常对照组妇女多,分泌较多的干扰素(IFN-y)。另外,RSA患者与正常妇女及一次流产患者相比,CD5+/CD20+的B细胞增加,提示机体存在免疫功能改变,从而导致流产。Bussem和Steck报道,RSA及早产的妇女中ATA阳性率为36%,远高于对照组的9%。红斑狼疮(SLE)女性的ATA阳性率高达45%。Stagnaro-Greens等观察到,ATA阳性的女性患者流产率是17%,而阴性女性的流产率则是8.4%。另外,一项前瞻性研究表明反复种植失败(RIF)和不明原因的不孕患者中TPOAb、TGAb阳性率较对照组显著增高,提示甲状腺自身抗体可能是RF的独立标志。
甲状腺抗伂与复发性流产
近年研究证实,即使甲状腺功能正常,而ATA阳性的早孕患者中,发生不良妊娠结局的概率也增加,这是因为妊娠女性体内存在ATA阳性者高达15%左右,它与妊娠密切相关。大量的研究发现,ATA阳性的妇女较易发生自然流产,ATA的存在标志着流产风险的增加。ATA阳性的孕妇自然流产率为10.4%,而在使用生殖辅助技术成功受孕的妇女中,ATA阳性的妇女流产发生率高达32%,ATA阴性的仅为16%;故为,ATA可能是预测流产的敏感指标。Pratt等的研究显示,RSA伴ATA阳性的病例ACA阳性率并不增加,认为ATA可作为预测RSA的一个独立的指标。
目前已经证实,TPOAb阳性是妊娠期间甲状腺功能异常及导致流产、早产的重要因素。特别近些年随着生殖医学技术的发展,大量的研究发现孕妇体内TPOAb持续阳性,其流产率和早产率明显增高。高金瑜、王谢桐等研究了例RSA和相同例数的正常妊娠史女性,研究发现前者TGAb和TPOAb阳性率分别为24%和28%,而后者仅为4%~6%,这也足以说明和解释上述观点。因此,此项检测指标现已被中华医学会内分泌学会推荐作为高危妊娠的一种筛查指标。另外,ATA阳性也干扰了甲状腺功能的自我调节过程,可能导致相对的甲状腺功能低下,从而引起不良的妊娠结局。然而,ATA阳性的患者是否治疗,至今尚未达成共识。
总结
ATA导致流产的机制目前尚不清楚,有可能直接作用于胎儿组织而造成流产,也可能体现了更广泛的造成流产的自体免疫紊乱。ATA阳性患者尽管甲状腺功能未表现异常,但甲状腺可能已受损害,仅处于亚临床阶段,或甲状腺免
疫异常人群有轻微的甲状腺激素不足,尤其在妊娠期对甲状腺激素需求增加的
情况下,轻微的甲状腺激素不足却也显示效应。随着孕周的增加,TSH可能升高,游离甲状腺素呈现降低的趋势,导致流产或早产的危险性明显增加。
对于RSA患者常规检查甲状腺功能及ATA。如果妊娠期亚临床甲减伴有TPOAb阳性,积极给予L-T4治疗,用药方法及剂量同妊娠期临床甲减。
自身免疫型甲状腺疾病妇女的治疗可考虑静脉注射免疫球蛋白,以增加母体缺乏或分泌不足的抗独特性抗体的水平,以减少流产的风险;还可选用优甲乐(L-T4)、小剂量泼尼松和阿司匹林、硒元素,可获得较好的保胎效果。
甲状腺功能测定
甲状腺功能测定适应证(1)曾有甲状腺功能异常和(或)有甲状腺功能异常家族史。(2)有甲状腺肿和(或)症状疑似甲亢或甲减(3)不明原因反复流产或早产史。(4)妊娠剧吐。(5)不孕症(6)多囊卵巢综合征。(7)月经异常。(8)糖尿病甲狀腺功能测定顶目包括甲状腺激素测定、甲状腺自身抗体测定(表3-3)和甲状腺影像学的检查等。表3-3甲状腺激素和甲状腺抗体测定的方法及参考值血清总T4(TT4)监测甲状腺功能最重要的指标为TT4,也是检测甲状腺功能最基本的方法。血清中95%~99%以上的T4与蛋白结合,60%~75%与甲状腺球蛋白(TBG)结合,TT4是指结合型T4与FT4的总量,受TBG等结合蛋白量和结合力变化的影响,且95%以上的患者随血清TBG的升高TT4浓度升高,但FT4仍在正常范围内,其正常值范围为65~nmol/L。TT4浓度正常值因不同的测定技术及实验室的不同而有差异。正常妊娠时使用放射免疫法TT4一般不超过.5nmo/L。影响TBG的因素不影响FT4,所以优选FT4测定。血清总T3(TT3)血清中T3与蛋白结合达99.5%以上,故也受TBG的影响,TT3是诊断甲亢的一种灵敏指标,因为在甲亢及TBG浓度异常升高的患者,血清中的TT3升高。血清TT3浓度几乎在所有甲亢的患者中升高,但TT4水平升高达临界值时,TT3浓度是确诊该病有价值的指标。但TT3对诊断甲减意义不大,甲减时会出现代偿性T3增高,血中甲状腺结合球蛋白的变化会影响T3的测定。游离甲状腺激素(FT4、FT3)游离甲状腺激素是测定血清中未与甲状腺素球蛋白等血清蛋白质结合的甲状腺激素FT4、FT3,FT4、TF3反应甲状腺功能较TT4、TT3更为敏感,且不受TBG的影响。FT4的计算:FT4I=I-T3吸收比值×TT4或FT4=TT4/I-T3血浆结合比值。游离甲状腺素指数(FT4I)FT4I与血清FT4水平呈正比,代表FT4的相对值,其正常范围为6.3-13.9。目前游离甲状腺指数测定已被游离T4的检测所代替。游离三碘甲状腺原氨酸指数(FT3I)此指数与血清FT3水平成正比,可代表FT3的相对值,但约30%甲减的患者,其值却在正常范围,因此对甲减诊断无意义,而对甲亢有诊断性价值。促甲状腺素(TSH)TSH是由腺垂体的TSH细胞分泌,调节甲状腺组织合成及甲状腺激素的分泌功能。TSH不仅受下丘脑TRH的调节,又受FT4、FT3的反馈调节,正常参考值0.3-5.0mU/L。TSH是甲状腺激素在组织水平作用的非常敏感的指标,可用单克隆抗体检测,它依赖于垂体对T4的接触,在无下丘脑和垂体疾病时，TSH为检测甲状腺素过多或不足的最好指标。TSH的反馈调节机制也非常敏感,是甲减最灵敏的诊断方法。甲减时甲状腺激素浓度下降,而TSH浓度增高,甲状腺激素浓度与TSH浓度成反方向改变。Graves病时甲状腺激素增高,反馈使TSH浓度下降。如果TSH正常,基本排除了甲减或甲亢；如果TSH较高,为确定甲状腺功能是否减退需测定游离T4。临床上TSH测定常与甲状腺激素联合测定。基础代谢率(basicmetabolismrat,BMR)BMR指基础状态下的每小时每平方米体表面积产生的总热量,正常值为:-10%±15%。现已被直接测定甲状腺素所取代。血清蛋白结合碘测定(PBI)PBI测定可反映血中甲状腺激素的水平,早期采用测定血清中碘含量的方法,间接反映甲状腺的功能状态。由于PBI中约3/4的碘来源于T4,故测定PBI可以间接检测甲状腺的水平。PBI容易受碘的影响,且干扰因素不易排除,测量值较高,而且不易与T4区别,特异性较差,灵敏度较低。甲状腺自身抗体测定包括甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)、甲状腺球蛋白抗体(TGAb)和TSH受体抗体。其中,TPOAb阳性是妊娠期间甲状腺功能异常或产后甲状腺炎的危险因素,也是流产和体外受精失败的危险因素,其流产率明显高于对照组,这在RSA研究中已得到证实。年的一个荟萃分析表明甲状腺自身免疫异常与流产显著相关,甲状腺自身免疫抗体阳性的孕妇较正常组略增加;甲状腺功能不足也可以导致流产风险增加,但此观点存在争议。尽管研究表明TPOAb阳性与流产的关系密切,但目前各项研究指南并不推荐对TPOAb阳性者进行治疗。另外还有TSH受体抗体测定:其测定方法多采用放射方法,敏感性和特异性均不足。提示:对诊断明确的妊娠合并甲亢的患者,应定期检测TSH、FT4、FT3I。它们是最好的检测指标,能正确反映甲亢的情况。
END
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