引言
医院、杭州医学院、中国临床肿瘤学会、中国甲状腺科普专委会、甲状腺科学会及德国默克共同举办的“武林新说——内分泌之甲状腺篇”已于7月4日线上火热召开，多位业内大咖齐聚盛会，学术内容异彩纷呈，一起来看看老师们的精彩分享~
宋怀东教授长期应用基因组学技术平台，研究内分泌代谢病发病机制。近年来，在自身免疫性甲状腺肿伴甲亢（Graves’disease，GD）易感基因鉴别中取得了重要的进展。早在年，他在国内牵头成立了中国甲状腺疾病遗传协作组，收集了多份GD患者、多例桥本甲状腺患者和多例健康正常人群的遗传资源，建立了国际上最大的甲状腺疾病遗传资源样本库。
利用这些资源，完成了国际上第一个GD全基因组关联分析研究（GWAS），最终识别鉴定8个新的GD易感基因，并验证了5个以前报道的GD易感基因。识别的新GD易感基因，占目前认可的GD易感基因的40.9%。其中5个新位点（5q31-33的SCGB3A2、4p14的GDCG4p14、6q27的RNASET2和Xq21的ITM2A）在至少两个以上独立人群中进行了验证，并被证实，拓展了人们对GD发病分子机制的理解。如第一次发现长链非编码RNA参与GD的发生，明确逃逸X染色体失活的X染色体的基因，在GD发生中发挥重要的作用（ChuX,etal.NatGenet.，ZhaoSX,etal.HumMolGenet.，SongHD,etal.HumMolGenet.）。
值得注意的是，在全基因组关联分析技术（GWAS）问世以前，人们对于多基因疾病的研究经历了长期艰难探索的过程。宋怀东教授通过定位克隆候选基因策略，在5q31区段内识别一个新的GD易感基因SCGB3A29（也称UGRP1），发现该基因调控区上的rs和-到-AG/T可能是甲亢的易感位点。该SNP位点影响SCGB3A2与转录因子的结合，并使该基因的转录水平下降（SongHD,etal.HumMolGenet.）。随后SCGB3A2与GD的相关性分别在英国和俄罗斯的甲亢人群中获得了验证，在多篇GD易感基因的综述中，均肯定SCB3A2是一个在不同人群中可以被广泛证实的GD新易感基因。正如英国牛津大学StephenGough教授所说：“SCGB3A2是经过了近10年和无数次失败之后在5q31区段识别的唯一一个新的GD易感基因”。这些研究成果曾被美国权威内分泌学教科书《WillimasTextbookofEndocrinology》引用。
随着大量的GD这种多基因病易感基因的识别和鉴定，并在不同人群中被广泛验证，是我们能够在GD这种多基因病中，验证我们提出的“同一种多基因病可能存在不同的亚型，不同亚型可能由不同的主效基因，或者由同一易感基因不同的SNP位点变异引起”这一科学假说，经过多年的努力，宋怀东教授带领课题组发现并证实了GD具有不同的分子亚型，不同的亚型有不同的易感基因导致，具有不同的临床特点和转归，可能需要采取不同的治疗策略。
首先，利用我们的甲亢GWAS数据，在例甲亢病人和同地域例健康人群中，发现虽然促甲状腺素受体（TSHR）是中国人群GD的易感基因，但TSHR只与药物治疗后TSHR抗体持续阳性（TRAb+）的甲亢病人密切相关，而不是治疗后TRAb阴性的甲亢病人的易感基因。
而且，MHC位点和TRAb抗体持续阳性的GD病人的相关性明显强于TRAb阴性的病人。已经明确，治疗后TRAb持续阳性的病人，停抗甲状腺药物后，容易复发；而治疗后TRAb转阴性的甲亢病人，停用抗甲状腺药物治疗后，病人不易复发。这两种类型的病人有不同的预后和对药物的反应。这项研究第一次明确了这两种情况的甲亢患者，有不同的致病易感基因，其发病的机制不同（ChuX,etal.NatGenet.，LiuBL,etal.EurJEndocrinol,）。这些结果不仅为提出的多基因病存在不同的亚型，不同的亚型可能由不同的致病易感基因引起的科学假说，提供了强有力的证据，而且将有可能对GD临床治疗方案的选择和预后的评估产生深远的影响。
进一步，课题组发现甲亢伴周期性麻痹（TPP）是一种新的GD的分子亚型（ZhaoSX，etal.JAMANetworkOpen,）。TPP是甲亢的一种伴发症，在我国和亚洲甲亢人群中，发生率（1.1%-8.8%）是欧美人群的10倍以上。在中国男性甲亢患者中，伴发TPP的患病率高达13%。TPP患者除有轻度的甲亢症状外，主要表现为低钾、下肢或者四肢对称性迟缓性麻痹，不及时处理将危及患者的生命。
长期以来其发病机制不明。依托中国甲状腺疾病遗传研究协作组，课题组在全国收集了余例TPP患者，和2万余例甲亢和同地区健康正常人群的遗传资源样本。利用这些遗传资源，发现一些基因是TPP特异性的致病易感基因，这些基因和普通甲亢的发生不相关。利用这些TPP的特异性致病易感基因的SNP位点，可以将这种严重威胁患者生命的甲亢类型，从普通甲亢患者中提前鉴别出来，从而可以预防这种严重并发症的发生。更重要的是，研究还发现约90%的TPP患者，采用抗甲状腺药物治疗2年后，其致病的自身免疫性抗体TRAb仍然阳性，表明这类患者虽然甲亢症状不明显，但停药后容易复发，应该采用手术或放射碘进行治疗。这些发现非常明确地表明，TPP是一种发病机制和临床转归不同于普通甲亢的新的甲亢分子亚型。
随后，课题组研究进一步发现，UGRP1阳性的GD，可能是一种易于自发甲状腺功能减退的GD亚类（zhouZ，etal.MolCellEndocrinol,）。长期抗甲状腺药物治疗的GD中，约20-35%的病人会发生甲状腺功能减退。但是临床上哪些GD患者会发生甲减是不明确的。在GD患者中，约25%的患者UGRP1表达阳性；与UGRP1阴性GD患者相比，UGRP1阳性GD患者，甲状腺组织中淋巴细胞浸润程度更明显，UGRP1阳性的甲状腺细胞形态类似于桥本甲状腺炎（一种常见的导致甲状腺功能减退的自身免疫性甲状腺疾病）患者特有的，病理上用于诊断该疾病的特异性的Hurthle细胞；并且UGRP1阳性GD患者中，TPOAb阳性率明显高于阴性的患者（91.7%VS33.3%）；另外还发现UGRP1阳性GD甲状腺组织中，IL-1β表达明显高于阴性的患者，IL-1β在体外促进甲状腺细胞内UGRP1和Fas高表达，表明这类病人更容易自然发生甲状腺功能减退，因此不宜用放射碘或手术治疗。而甲亢和桥本甲状腺炎其自身免疫性抗体产生的机制不同（ZhangQY,etal.JClinEndocrMetab.），为这两类不同的自身免疫性甲状腺疾病的治疗药物的开发提供了新的靶点。
年2月，宋怀医院作为人才引进，加入到上海交通大学医医院。进入九院后，他与内分泌科同道一起，结合九院的学科优势，利用眼科眼眶整形和课题组基因组学技术的优势，在甲状腺领域形成了九院三大特色临床诊疗方向。与眼科、放疗科、核医学科及放射科一起成立了甲状腺相关眼病多学科联合诊治中心，对甲亢严重凸眼的病人，利用眼科眼科整形和复视手术矫治的优势，采用多学科联合治疗的策略，挽救治疗了大量的严重甲亢凸眼的病人，救治了大量严重影响患者外观和威胁患者视力的甲亢凸眼的患者，在甲亢凸眼的诊疗中渐渐形成九院的特色。
其次，借助课题组的在人类基因组研究中的技术优势，与通过中国甲状腺遗传资源协作组，诊治并随访了大量先天性甲减的患者，建立了中国先天性甲减遗传资源样本库，发现中国先天性甲减特异性的致病基因谱，建立了针对中国人群的先天性甲减分子诊断的方法，用于先天性甲减的病因诊断及产前诊断，使我们成为先天性甲减基础和临床研究中心。带领科室年轻人，建立了B超引导下，甲状腺细针穿刺、病理诊断和分子诊断的综合性技术体系，提高了甲状腺结节良恶性鉴别的水平，并研发了多基因组合性分子标志，用于甲状腺结节良恶性鉴别的分子诊断方法，提高了分子标志物在甲状腺结节良恶性鉴别诊断中的价值。渐渐成形九院甲状腺结节诊治的特色。
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专家简介：宋怀东
博士，二级教授，主任医师，研究员，内分泌代谢病博士生导师。第九届中国青年科技奖、国家百千万人才工程国家级人才、国务院特殊津贴获得者，内分泌代谢病学科学术带头人。近年来发现提出并验证甲亢存在不同的分子亚型，不同的分子亚型由不同的发病机制和临床转归的科学假说；发现SARS病*的分子流行规律，为SARS防治提供科学的依据；建立了人下丘脑－垂体－肾上腺轴基因表达谱，为我国完成1%人类新基因测序计划做出了历史性贡献。发表SCI论著余篇，包括《Science》、《NatGenet》、《PNASUSA》等国际著名刊物，发表论文被引用超4次。主持包括国家自然基金重点（2项）、科技部、重大研发计划等国家级科研项目12项。获得国家自然科学二等奖、教育部和上海市自然科学一等奖等多项研究成果。
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