CK注：原译文发育
CK医学科普.03.24指南共识lJES指南-自身免疫垂体炎和IgG4相关垂体炎的诊断和治疗**
指南共识l
自身免疫性垂体炎和
IgG4相关垂体炎的诊断和治疗:
日本内分泌学会的临床指南
陈康编译
摘要
垂体炎通常伴有垂体功能障碍，根据病因、组织学和垂体炎症的部位可分为几种亚型。明确的诊断需要垂体活检，这是一种侵入性的检查，而且这一过程仅限于特殊的临床环境。在这篇评论文章中，我们回顾了与垂体炎相关的文献，并提供了日本内分泌学会（JES）关于自身免疫和IgG4相关垂体炎的诊断和治疗指南。
内容：
自身免疫性垂体炎
IgG4相关垂体炎
自身免疫性垂体炎
概述
垂体炎是垂体中的一种慢性炎症疾病，可导致垂体功能障碍[1]。
当病因不明确且炎症局限于垂体时，垂体炎被归类为原发性，
当病因明确且为全身性疾病的表现时，被归类为继发性
垂体炎也是由免疫检查点抑制剂[2]等药物引起的。
原发性垂体炎根据组织学进一步分为4种亚型:
淋巴细胞性、
肉芽肿性、
*色瘤性
坏死性。
其中，淋巴细胞性垂体炎是最常见的[1]。由于淋巴细胞性垂体炎的组织病理学特征是垂体中的淋巴细胞浸润，因此自身免疫被认为是其发病机制。这就是为什么淋巴细胞性垂体炎也被称为自身免疫性垂体炎[3]。
根据垂体炎症的部位，原发性垂体炎分为:
淋巴细胞性腺垂体炎(LAH)、
淋巴细胞性漏斗神经垂体炎(LINH)、
淋巴细胞性全垂体炎(LPH)。
这三种亚型是完全不同的疾病，还是同一种疾病的不同表现，还有待确定。
垂体炎是一种相对罕见的疾病，以前的研究表明发病率为-万/年[1，4-6]，但不同研究的诊断标准不同。如果垂体外存在炎性病变，或存在炎性疾病的特异性诊断标记，则诊断为继发性垂体炎。另一方面，原发性垂体炎只有在排除了其他致病性疾病的情况下才会被诊断出来[1]。没有确定的血清学标记来诊断原发性垂体炎，原发性垂体炎的明确诊断需要垂体活检。尽管该过程是侵入性的，但当需要精确诊断时应予以考虑，例如，怀疑有恶性肿瘤，或在随访期间垂体病变逐渐增大。在使用药物剂量的糖皮质激素之前，建议进行垂体活检，从适当的垂体病变处取样对于垂体炎的正确诊断至关重要。MRI对病变的评估和随访有价值。垂体前叶弥漫性增大，病灶内有均匀而明显的钆增强，是淋巴细胞性腺垂体炎(LAH)[7-9]的特征。在淋巴细胞性漏斗神经垂体炎(LINH)，神经垂体或垂体柄增大，病变显示钆增强[10，11]。在淋巴细胞性全垂体炎(LPH)[12，13]中观察到了淋巴细胞性腺垂体炎(LAH)和淋巴细胞性漏斗神经垂体炎(LINH)的发现。
在淋巴细胞性腺垂体炎(LAH)中，垂体前叶的炎症导致垂体前叶激素的部分或完全缺乏，主要是促肾上腺皮质激素，其次是促甲状腺激素、促性腺激素和催乳素[1]。淋巴细胞性腺垂体炎(LAH)在女性中比在男性中更常见，并且经常在怀孕和产后期间发生[1，9]。在淋巴细胞性漏斗神经垂体炎(LINH)，男性和女性的影响一样[1]，炎症发生在垂体后叶和垂体柄，导致中枢性尿崩症[14]。淋巴细胞性漏斗神经垂体炎(LINH)以前被认为是特发性尿崩症的常见原因[10]，在淋巴细胞性漏斗神经垂体炎(LINH)患者的血清中存在抗rabphilin-3A抗体已被报道[11]。在淋巴细胞性全垂体炎(LPH)，女性比男性更常见，但与妊娠[1]无关，炎症遍及垂体，导致垂体前叶和后叶激素缺乏。
如果原发性垂体炎伴有垂体激素缺乏，则有必要进行替代治疗。如果脑垂体增大导致压迫症状，如视野障碍和头痛，可以使用药理剂量的糖皮质激素。当症状严重、进展或糖皮质激素治疗无效时，可考虑手术治疗。目前尚不清楚大剂量糖皮质激素是否能预防垂体功能障碍的发展。
原发性垂体炎的鉴别诊断如下:
1.系统性疾病
1)结节病2)肉芽肿病伴多血管炎3)朗格汉斯细胞组织细胞增生症4)梅*5)结核病6)真菌病7)IgG4相关疾病2.鞍和鞍旁疾病
1)生殖细胞瘤2)Rathke裂囊肿3)颅咽管瘤4)垂体腺瘤5)鞍旁病变如副鼻窦或海绵窦的慢性炎症淋巴细胞腺垂体炎的诊断
一、主要症状
垂体肿块引起的症状，如头痛、视野障碍和溢乳。
垂体功能减退引起的症状，如全身疲劳或闭经。
二、实验室数据和病理学
一种或多种垂体前叶激素水平降低，相应靶器官的激素水平降低。
刺激试验中垂体前叶激素反应受损。
垂体前叶弥漫性增大。
MRI上垂体病灶均质且钆增强明显(注1)。
活检中垂体前叶主要由淋巴细胞组成的细胞浸润(注2)。
三、其他发现
淋巴细胞性腺垂体炎(LAH)在女性中更常见，尤其是在怀孕和产后。
一些淋巴细胞性腺垂体炎(LAH)患者表现出高泌乳素血症。
淋巴细胞性腺垂体炎(LAH)常伴有其他自身免疫性疾病(如慢性甲状腺炎)。
在一些淋巴细胞性腺垂体炎(LAH)患者中可以检测到抗垂体抗体。
长期随访后，淋巴细胞性腺垂体炎(LAH)可导致空蝶鞍。
诊断标准
–当满足以下条件时，可对淋巴细胞性腺垂体炎(LAH)进行最终诊断:第一项中的任何项目和第二项中的所有项目。–当满足以下条件时，可能诊断为淋巴细胞性腺垂体炎(LAH):第一项中的任何一项和第二项中的第1、2、3和4项。注解
虽然罕见，但垂体中的囊性变化已被观察到。
如果垂体活检显示肉芽肿性、*瘤性或坏死性病变，则分别诊断为肉芽肿性、*瘤性或坏死性垂体炎。
淋巴细胞性漏斗神经垂体炎（LINH）的诊断
一、主要症状
口渴、多饮和多尿二、实验室数据和病理学
符合中枢性尿崩症标准的实验室发现。
影像学上垂体或垂体柄的增大。
MRI上神经垂体和/或垂体柄病变弥漫性强化（钆喷酸葡胺）。
活组织检查中病变处主要由淋巴细胞组成的细胞浸润。
三、附加信息
大多数情况下，垂体前叶功能得以保留。
垂体或垂体柄的增大通常在自然病程中消失。
诊断标准
–当满足以下条件时，对淋巴细胞性漏斗神经垂体炎(LINH)进行最终诊断:第一项中的所有项目和第二项中的所有项目。–当满足以下条件时，可能诊断为淋巴细胞性漏斗神经垂体炎(LINH):第一项中的所有项目和第二项中的第1、2和3项。淋巴细胞性全垂体炎（LPH）的诊断
一、主要症状
垂体肿块引起的症状，或垂体机能减退引起的症状。
中枢性尿崩症引起的症状。
二、实验室数据和病理学
一种或多种垂体前叶激素以及靶器官激素水平降低。
刺激试验中垂体前叶激素反应减弱。
符合中枢性尿崩症的实验室发现(注释1)。
影像学上垂体和/或垂体柄弥漫性增大。
垂体或垂体柄病变在MRI上呈均质且增强明显（钆喷酸盐增强）。
细胞浸润主要由垂体或垂体柄活检中的淋巴细胞的组成(注释2)。
三、其他发现
有些病人表现出高泌乳素血症。
在某些病例中观察到下丘脑伴垂体的功能障碍。
诊断标准
–当满足以下条件时，对淋巴细胞性全垂体炎(LPH)进行最终诊断:第一项中的所有项目和第二项中的所有项目。–当满足以下条件时，对淋巴细胞性全垂体炎(LPH)进行可能诊断:第一项中的所有项目和第二项中的第1、2、3、4和5项。注释
如果患者患有继发性肾上腺功能不全，则中枢性尿崩症的症状可能被掩盖(隐匿性尿崩症)。
如果垂体活检显示肉芽肿性、*瘤性或坏死性病变，则分别诊断为肉芽肿性、*瘤性或坏死性垂体炎。
自身免疫性垂体炎的治疗
垂体增大伴有压迫症状，如视力缺陷、视力损害或严重头痛，则给予药理学剂量的糖皮质激素(例如，0.5-1.0mg/kg/天的泼尼松龙)。糖皮质激素的剂量应根据患者的年龄和疾病的严重程度进行调整。如果症状改善，糖皮质激素的剂量逐渐减少。在严重病例中，考虑使用高剂量糖皮质激素治疗(脉冲或小脉冲治疗)。如果即使使用糖皮质激素治疗，但压迫症状仍然严重或进展，则垂体活检和增大的病变部分切除减压是适用的。
在给予药物剂量的糖皮质激素之前，需要进行鉴别诊断，考虑垂体活检的必要性，并排除包括结核病在内的传染病。
如果患者无垂体炎相关症状或症状轻微，建议进行垂体MRI评估随访，而不是给予高剂量糖皮质激素。
需要基于垂体功能评估的适当进行激素替代疗法。
IgG4相关垂体炎
概述
IgG4相关疾病是一种系统性疾病，其特征在于在各种器官中有IgG4阳性浆细胞浸润，包括胰腺、胆管、唾液腺、腹膜后、肾、肺、脑膜、主动脉、甲状腺和垂体[15]。有人提出，IgG4相关垂体炎是IgG4相关疾病综合征的一部分[16，17]。尽管IgG4相关垂体炎的患病率仍然未知，一项对名连续的垂体功能减退和/或中枢性尿崩症门诊患者的研究报告称，在30%(23例中的7例)的垂体炎病例和4%(例中的7例)的所有病例中检测到IgG4相关垂体炎，这表明IgG4相关垂体炎并不罕见[18]。尽管IgG4在垂体炎中的作用尚不清楚，但在活检证实的IgG4相关垂体炎患者中，已有自身抗原候选物(生长激素和促黑素皮质素原)[19]和抗垂体抗体[20]的报道，表明自身免疫至少部分参与了IgG4相关疾病[15]的发病机制。垂体前叶功能障碍和/或中枢性尿崩症伴有垂体增大和/或垂体柄增厚，这在患有与IgG4相关垂体炎的患者中经常观察到，[16]。
IgG4相关疾病的诊断依赖于组织病理学发现。国际组织学共识标准表明，对于组织学诊断的IgG4相关疾病[21]，IgG4/IgG阳性细胞比率必须大于40%。由日本卫生、劳动和福利部组织的日本研究小组为研究IgG4相关疾病提供的诊断标准如下:
器官增大、肿块或结节状病变或器官功能障碍；
血清IgG4浓度大于mg/dL，
活检样品大于10个IgG4阳性细胞/高倍视野(HPF)和大于40%[22]的IgG4/IgG阳性细胞的比率的组织病理学发现。
因为升高的血清IgG4水平不是该疾病特有的，所以[15]排除感染、恶性肿瘤、炎性疾病和过敏性疾病的鉴别诊断是重要的。此外，在相关组织中存在的IgG4阳性浆细胞并不是该疾病特有的；例如，在一些文献中[23，24]所报道的Rathke裂囊肿和肉芽肿病伴多血管炎中也发现了IgG4阳性的浆细胞。
因此，明确诊断与IgG4相关垂体炎需要进行垂体活检，但该过程是侵入性的，且其应用仅限于特殊的临床环境。如果垂体组织病理学不可用，其他器官中存在的IgG4阳性细胞表明IgG4相关垂体炎为可能诊断。至于无法获得组织病理学的病例，Leporati等提出了与IgG4相关垂体炎的诊断标准，其中涉及的包括垂体图像、血清IgG4水平和对糖皮质激素给药的反应[17]。
糖皮质激素通常能改善垂体增大和垂体柄增厚，但糖皮质激素最合适的治疗剂量仍不清楚。与垂体增大相关的症状，如头痛、视野障碍和溢乳，可以通过糖皮质激素来改善，而垂体功能的改善是罕见的[16，17]。如果患者长期处于缓解状态，糖皮质激素可以终止，但停止使用糖皮质激素不仅会导致垂体疾病复发，还会导致其他器官疾病复发。
IgG4相关垂体炎的诊断
一、主要症状
垂体肿块引起（占位）症状，或垂体机能减退引起的症状。
中枢性尿崩症引起的症状。
二、实验室数据和病理学
一种或多种垂体前叶激素和靶器官激素水平降低。
刺激试验中垂体前叶激素反应减弱。
符合中枢性尿崩症标准的实验室数据(注释1)。
影像学上垂体和/或垂体柄弥漫性增大。
血清IgG4水平升高(注释2，3)。
垂体活检样本中有IgG4阳性浆细胞浸润(注释4，5)。
其他相关器官中的IgG4阳性浆细胞浸润(注释6)。
三、其他发现
IgG4相关垂体炎在老年男性中更常见。
垂体肿块和增厚的垂体柄通常对糖皮质激素治疗有反应。随访期间应监测类固醇减量期间垂体病变是否扩大或其他器官新病变的发生(注释6)。
诊断标准
–当满足以下条件时，确定诊断为IgG4相关垂体炎:第一项和第二项中的第1、2、4和6项中的任何一项，或第一项和第二项中的第3、4和6项中的任何一项。–当满足以下条件时，可能诊断IgG4相关垂体炎:第一项和第二项中的第1、2、4和7项，或第一项和第二项中的第3、4和7项。–当满足以下条件时，可能诊断IgG4相关垂体炎:第一项和第二项中的第1、2、4和5项，或第一项和第二项中的第3、4和5项。注释
如果患者患有继发性肾上腺功能不全，则中枢性尿崩症的症状可能被掩盖(隐匿性尿崩症)。
血清IgG4水平超过mg/dl。建议在用糖皮质激素之前检测其水平，糖皮质激素可能降低IgG4的水平。在一些与IgG4相关垂体炎患者中，血清IgE水平可能会升高。
每个高倍视野的IgG4阳性血浆细胞数大于10，或IgG4/IgG阳性细胞的比率大于40%。
腹膜后纤维化、间质性肺炎、自身免疫性胰腺炎、泪腺炎和涎腺炎经常在IgG4相关疾病中发现。
附加声明
IgG4相关垂体炎需要与其他垂体疾病仔细鉴别诊断，包括垂体腺瘤、Rathke裂囊肿、颅咽管瘤、恶性淋巴瘤，以及伴有多血管炎的肉芽肿病，有时伴有少量IgG4阳性浆细胞的继发性浸润。IgG4相关垂体炎的治疗
治疗IgG4相关疾病的应遵循推荐意见[25，26]。
糖皮质激素是垂体增大相关症状的一线药物。建议初始剂量为30-40mg/d的泼尼松龙。
即使在大剂量泼尼松龙改善垂体增大后，仍应继续使用小剂量泼尼松龙进行治疗。
如果垂体增大在较长时间内得到改善，泼尼松龙治疗可以停药，但停止治疗经常会导致疾病复发。
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